研究背景：

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法（ICB）虽然为肿瘤治疗带来了革命性突破，却在临床实践中频频遭遇"钥匙不匹配"的困境：平均仅15%-30%的客观缓解率，加之免疫相关不良反应的发生，让这把抗癌利器难以“施展拳脚”。科学家们意识到，单纯依赖免疫治疗如同孤军奋战，必须联合其他治疗手段形成协同效应，才能更有效地对抗癌症。作为新兴治疗手段之一，光热疗法（PTT）犹如一把"热能手术刀"，不仅能直接消融肿瘤组织，更能重塑肿瘤微环境的"免疫荒漠"。特别是采用近红外二区（NIR-II，1000-1700 nm）光源的金纳米材料，凭借更深的组织穿透力和更小的热损伤风险，成为新一代光热治疗的热门选择，其不仅革新了实体瘤的局部消融策略，更通过光热-免疫协同机制，为突破免疫治疗响应率低、毒副作用大的瓶颈问题提供了新路径。

水凝胶材料作为一类宏观尺度的药物载体，在生物活性药物递送及多机制肿瘤联合治疗方面展现出许多独特的优势：可调节的物理强度（0.5 kPa~5 MPa）使其能够与用药部位形成良好匹配，满足不同机体组织的用药需求；而载药形式的灵活多样，有利于不同类型药物的联合递释；能够在治疗过程中通过局部给药，直接与病灶部位接触并形成“药物储库”，有利于提高药物的生物利用度和长效治疗；在免疫治疗方面，水凝胶可构建免疫治疗"微工厂"，通过局部精准治疗与系统免疫激活的有机结合，为攻克实体瘤提供了创新性策略。上述特点，使水凝胶成为肿瘤“光热-免疫”多模式治疗有潜力的载体平台。

文章简介

在本工作中，杭州师范大学的刘俊秋教授/于双江教授团队开发了一种NIR-II激光（1064 nm）调控的智能响应性聚氨基酸基金纳米复合水凝胶（ASPP-Gel），通过光热-化疗-免疫治疗的三重协同机制，实现了肿瘤免疫抑制微环境的正向调节与肿瘤增效治疗。研究人员首先通过长径比条件筛选，制备获得了等离子体共振峰在1012 nm的金纳米棒（AuNRs），并通过在该AuNRs表面修饰的聚谷氨酸羧基与化疗药物顺铂（CDDP）的动态配位作用，形成了具有双交联特性的三维纳米复合水凝胶网络ASPP-Gel（图1 A）。进一步，通过担载aPD-L1抗体，构建了aPD-L1@ASPP-Gel载药系统，用于进一步的后续治疗研究。该aPD-L1@ASPP-Gel智能药物递释系统，整合了氯离子竞争响应与NIR-Ⅱ光控触发双响应药物释放机制，成功实现了CDDP与aPD-L1的持续缓释与脉冲增强的双模式药物释放调控。

图1. CDDP门控的金纳米复合水凝胶实现双模式药物释放和增强肿瘤联合治疗示意图。

在研究体系中，CDDP发挥双重作用：除作为凝胶网络交联剂维持三维结构稳定性外，更通过动态配位键解离机制发挥"分子门控"效应，调控aPD-L1的释放动力学（图1 B）。值得注意的是，NIR-Ⅱ光热转换不仅通过局部温度梯度实现了肿瘤特异性热消融和触发脉冲式药物释放，更可双向调节肿瘤细胞膜通透性以增强CDDP胞内蓄积，同时诱导钙网蛋白（CRT）暴露和高迁移率族蛋白1（HMGB1）的释放，触发肿瘤细胞免疫原性死亡效应。这种多维度调控策略显著提升了肿瘤组织对ICB治疗的敏感性，形成了"物理消融-化学增敏-免疫激活"的三重协同治疗范式，提高了抗肿瘤联合治疗的疗效（图1 C）。

综上，本研究构建的药物递送系统能够通过双模式药物释放调控与肿瘤微环境（TME）适应性重塑的协同作用，尝试性探索和改善了传统ICB疗法对实体瘤响应效率受限及微环境调控不足等问题的潜在路径。初步研究结果为发展多机制协同的联合治疗策略提供了理论参考。

该成果以“NIR-II Light-Modulated Smart Drug Delivery System Utilizing Drug-Gated Nanocomposite Hydrogel for Boosting Anticancer Efficacy”（《用于肿瘤多机制治疗的NIR-II光调控聚氨基酸基金纳米复合水凝胶》）为题，于2025年04月25日发表在中国科学院长春应用化学研究所与美国化学会共同出版的期刊Polymer Science & Technology上。

论文信息

NIR-II Light-Modulated Smart Drug Delivery System Utilizing Drug-Gated Nanocomposite Hydrogel for Boosting Anticancer Efficacy.

Jiamei Gu, Shangwen Zhang, Jiawei Yuan, Jingjing Du, Lihui Ren, Xinyi Guan, Yuqi Li, Shilong Cui, Dingcheng Zhu, Jiayun Xu, Hongcheng Sun, Junqiu Liu* and Shuangjiang Yu*

通讯地址：杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室，材料与化学化工学院

DOI: 10.1021/polymscitech.5c00009

作者简介：

于双江，本文通讯作者

杭州师范大学材料与化学化工学院教授，博士生导师。研究兴趣主要集中于生物医用高分子材料、可注射水凝胶药物、智能药物递释系统等相关方向。在Adv. Mater.，Nano Lett.，Chem. Eng. J.等杂志发表论文30余篇；作为主要完成人，授权国家发明专利11项，授权国际发明专利1项；主持国家自然科学基金项目4项、省市级项目5项；参编《酶工程》第四版“十四五”规划教材1部。先后入选杭州市“西湖学者”、杭州市“西湖明珠工程”科技创新领军人才、浙江省“高校领军人才培养计划”高层次拔尖人才等。

刘俊秋，本文共同通讯作者

杭州师范大学材料与化学化工学院教授，博士生导师，国家基金委杰出青年基金获得者，教育部长江学者特聘教授。主要从事仿生化学、生物超分子组装及智能纳米载药系统等方面的研究工作。先后主持或参与了国家863、973项目、基金委重点项目、科技部重点研发课题等一系列重大重点项目，在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. Adv. Mater.等国际知名期刊已发表SCI研究论文300余篇，主编英文专著1部，参编10余部。兼任Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology, General Chemistry, Polymer Sciences，《高等学校化学学报》等杂志编委。担任中国生物物理学会纳米酶分会副会长、中国化学会高级会员、中国化学会化学生物学专业委员会委员、中国生物材料学会生物医用高分子材料分会委员等职务。