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【论文发表】刘俊秋教授团队Advanced Science: 基于前药骨架的金属有机框架构筑酶驱动纳米马达用于增强肿瘤联合治疗

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近日,刘俊秋教授团队在酶驱动纳米马达增强肿瘤联合治疗研究方面取得新进展,相关研究工作在国际期刊Advanced Science(IF:17.521)发表学术论文Self-Propelled Enzymatic Nanomotors from Prodrug-Skeletal Zeolitic Imidazolate Frameworks for Boosting Multimodel Cancer Therapy Efficiency”。

纳米马达是一种能够将其他类型的能量转换为机械推进力来产生自主运动的纳米粒子,在生物传感、环境修复甚至生物医学领域显示出巨大的应用前景。特别是在癌症治疗方面,各种驱动力的纳米马达已被开发用于自我推进和按指令递送药物。其中,利用酶催化将局部生物源燃料化学能转化为机械能的酶驱动纳米马达能够以感知生物微环境差异而备受关注,有望为传统治疗模型带来革命性的进步。

    调节细胞内氧化应激是癌症治疗的主要策略之一,因为活性氧化物质(ROS)的积累或者谷胱甘肽(GSH)的消耗可以通过线粒体功能障碍或诱导铁下垂导致细胞凋亡。有鉴于此,杭州师范大学刘俊秋教授研究团队,以低毒性的顺铂前药为骨架制备得到铂前药骨架的金属有机框架纳米材料(cPt ZIF)。通过封装葡萄糖氧化酶 (GOx)、过氧化氢酶(CAT)以及光敏分子(Ce6),构建了具有pH/GSH双重响应的酶驱动纳米马达药物递送系统(GC6@cPt ZIF,如图1。与传统纳米粒子相比,设计的GC6@cPt ZIF纳米马达能够以生物底物葡萄糖为燃料级联催化产生的气态O2推动粒子运动,从而促进细胞摄取以及实现药物在肿瘤部位的深层穿透。此外,生成的氧气还能够供予光敏分子Ce6增强PDT效果。酶促反应同时加剧了谷胱甘肽的消耗并敏化顺铂,增强化疗效果发挥。通过整合级联酶反应器、纳米马达、以及重塑肿瘤氧化应激微环境等先进策略,最终实现增强肿瘤饥饿、化疗及光动力联合治疗的效果。

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1 GC6@cPtZIF纳米马达的设计及其在肿瘤治疗中的应用

一、GC6@cPt纳米马达制备与性能研究

    如图2所示,为了构建具有运动能力的GC6@cPt ZIF纳米马达,研究者首先合成带有咪唑基团的顺铂前药cPt-IM,利用咪唑与锌的配位自组装形成纳米囊泡,其尺寸达到110 nm左右。而且,GOxCAT以及Ce6分子的封装并未对其结构造成显著的影响。不仅如此,在肿瘤模拟微酸、还原性微环境下,纳米马达能够被降解,进而释放出负载的客体分子及顺铂原药,实现原位选择性抗肿瘤的目的。进一步通过表征酶催化活性、纳米马达运动迁移能力,确认了其能以葡萄糖为燃料进行驱动的能力,同时验证了其在发展纳米药物递送系统方面的可行性。

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2 GC6@cPtZIF纳米马达的制备与理化性能表征

一、用于肿瘤联合治疗

    体外实验显示,纳米马达的运动能力能够促进细胞摄取和药物在肿瘤组织的渗透,生成大量活性氧破坏胞内氧化应激平衡,从而导致细胞凋亡。进一步研究了纳米马达在活体中的抗肿瘤疗效,结果显示,纳米马达通过葡萄糖消耗、氧生成增强的PDTGSH下调增强的cPt化疗的组合最大程度上抑制了肿瘤生长(图3)。

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3 GC6@cPt ZIF纳米马达在小鼠体内的抗癌疗效研究


课题组硕士研究生余婕妤和闫安为论文共同第一作者,杭师大材化学院青年教师孙鸿程副教授、刘俊秋教授为论文通讯作者,杭州师范大学为第一完成单位。该研究工作得到了国家自然科学基金及科技部重点研发计划等项目的联合资助。

论文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202301919

人物简介:

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    孙鸿程副教授、硕士生导师。主要从事生物医用纳米马达和人工光催化系统方面的研究。目前,以第一作者或通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.Adv. Funct. Mater.Nano TodayACS NanoNano Letters等杂志发表研究论文16篇。目前,正主持国家自然科学基金青年项目、浙江省自然科学基金探索项目、浙江省医药卫生科技计划面上项目、高层次留学回国人员在杭创新创业项目等共4项,以骨干成员身份正参与科技部重点研发计划及基金委国际合作重点项目等科技项目4项。

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        刘俊秋,教授,博士生导师,国家基金委杰出青年基金获得者,教育部长江学者特聘教授。主要从事仿生化学、生物超分子组装及智能纳米载药系统等方面的研究工作。先后主持或参与了国家863973项目、基金委重点项目、科技部重点研发课题等一系列重大重点项目,在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际知名期刊已发表SCI研究论文200余篇,主编英文专著1部,参编10余部。兼任Journal of Biomaterials and Nanobitechnology, General Chemistry, Polymer Sciences, 高等学校化学学报等杂志编委。担任中国生物物理学会纳米酶分会副会长、中国化学会高级会员、中国化学会化学生物学专业委员会委员、中国生物材料学会生物医用高分子材料分会委员等职务。


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