近日，我院刘俊秋教授团队在载药凝胶肿瘤局部联合治疗研究方面取得新进展。相关研究结果以“Bioresponsive cisplatin crosslinked albumin hydrogel served for efficient cancer combination therapy”为题发表在Nano Research (IF: 10.269)。

肿瘤耐药是导致癌症临床治疗失败的重要原因之一，已成为掣肘多种药物临床疗效的关键“壁垒”。以顺铂药物（CDDP）为例，虽然具有抗癌谱广的优点，但多种类型的肿瘤对其表现出的内在获得性耐药的缺点很大程度上限制了CDDP的临床疗效和适用范围。引起CDDP耐药重要原因之一，是肿瘤细胞内丰富的谷胱甘肽(GSH)与CDDP形成的GSH-Pt复合物致使药物失去抗癌活性，造成耐药现象产生。如何克服肿瘤细胞的耐药性，成为改善CDDP疗效的重要挑战。

联合治疗是解决复杂肿瘤治疗问题（如耐药性）的重要策略之一。在本部分工作中，刘俊秋教授团队以天然纳米材料血清白蛋白作为骨架，通过顺铂药物的配位交联作用，制备了一种新型的治疗性药物交联蛋白水凝胶（图1A）。该凝胶具有良好的可注射性和微环境刺激响应降解行为，并可以在肿瘤微环境中时序性释放不同类型的药物（丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)、化疗药物CDDP和葡萄糖氧化酶(GOx)），提高抗肿瘤疗效（图1 B）。在治疗过程中，体积小、扩散快的小分子药物BSO从凝胶中被优先释放，并通过对肿瘤细胞内γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）的活性抑制，显著降低了细胞内的GSH水平；较慢释放的大分子蛋白酶GOx在催化葡萄糖氧化、促进肿瘤内营养物质和O2消耗的同时，其催化产生的H2O2不仅表现出较强的肿瘤细胞杀伤能力，还进一步加速了细胞内原有GSH的耗竭。上述双重GSH耗竭效应，使后续通过凝胶降解和配位解离释放的CDDP药物对人非小细胞肺癌（A549）细胞的IC50值显著降低；表现为更高的体内肿瘤抑制效率和延长的小鼠生存期（图1 C）。这一通过药物的时序控释，降低肿瘤耐药性的联合治疗策略，为克服肿瘤耐药研究提供了新的参考借鉴。

图1.基于时序药物释放和双重谷胱甘肽消耗策略的生物刺激响应白蛋白水凝胶支架(BC-Gel)示意图。(A)载药水凝胶(BSO/GOx@BC-Gel)的制备；(B) BSO/GOx@BC-Gel单次局部给药和药物的瘤内程序化释放；(C)双重谷胱甘肽耗竭与癌症联合治疗的机制。

杭州师范大学2020级硕士研究生闫安为论文的第一作者，材化学院的于双江教授、经亨颐教育学院的魏舒老师为论文共同通讯作者，杭州师范大学为第一完成单位。该研究工作得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、杭州市“西湖学者”项目及杭师大“卓越人才计划”等项目的联合资助。

论文链接：https://doi.org/10.1007/s12274-022-4925-y