1.生理刺激响应性药物载体材料开发与应用研究

  在该研究方向，我们的研究兴趣是设计开发对疾病微环境中生理刺激信号（如：活性氧、pH、葡萄糖、酶、离子等）具有响应性的微-纳结构、宏观载体，用于对递送药物在剂量、时间、空间等维度的调控，实现对癌症、糖尿病、炎性疾病等的多策略探索性治疗与管理。

  2.自驱动纳米马达仿生设计及生物医学应用

  受自然界分子马达运动的启发，开发自身具备运动能力的自驱动纳米马达，借助级联酶催化及靶向修饰提高自驱动纳米马达自主迁移能力及特异性识别效率，实现对肿瘤细胞自寻的主动靶向与识别。通过充分整合肿瘤微环境响应及其它治疗手段，自驱动纳米马达可从亚细胞水平上探索肿瘤的诊断与微创治疗，构建“纳米手术刀”，零距离接触病变部位，实施精准治疗。

  3.刺激响应型阳离子聚合物用于体内高效基因输送

  阳离子聚合物是一种非病毒基因输送载体，能通过静电相互作用将带负电的核酸药物压缩成纳米复合物，增加了核酸药物的血清稳定性和细胞摄取效率。通常情况下纳米复合物被细胞摄取后先进入溶酶体，再从中逃逸到细胞质并释放出核酸药物。由于纳米复合物与核酸药物的结合过于紧密，无法快速解离并高效释放核酸药物最终导致转染效率远低于病毒基因输送载体。此外阳离子聚合物表面的高密度正电荷还会干扰转录机器的运行，进一步降低转染效率。因此，构建对肿瘤细胞微环境响应，能高效快速释放核酸药物的递送体系是亟需解决的关键科学问。

（1）基于肿瘤细胞中具有较高浓度的活性氧自由基（H₂O₂约50-100 μM）及硼酸/酯类结构对H₂O₂灵敏响应的特性，研发了两种H₂O₂响应的基因输送载体。其设计原理为硫鎓聚合物上的硼酸/酯结构在H₂O₂作用下能使带高密度正电荷的聚合物断裂成电中性的小分子碎片或电负性聚丙烯酸，因此失去了与核酸药物结合的能力从而高效释放出核酸。

（2）基于肿瘤细胞中具有较高浓度的谷胱甘肽（约1-10 mM）及二硝基苯醚结构对H₂O₂灵敏响应的特性，研发了一种谷胱甘肽响应的基因输送载体，原理与上述设计相似。

（3）基于肿瘤细胞中酯酶活性高的特性，利用巯基-烯点击化学反应，构建了一个含有126种结构的阳离子聚酯库。通过体外基因表达效率筛选出7种高效低毒的聚合物，并探究转染效率与聚酯结构之间的构效关系。